免疫治疗是目前最前沿的肿瘤治疗方式。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物显著提升晚期肺癌患者的5年生存率，在肺癌治疗中炙手可热，成为肺癌治疗的主要手段之一。免疫检查点抑制剂虽然疗效确切，但也带来了治疗相关的不良反应。常见的不良反应有皮肤、消化道、肝脏、内分泌、肺部等多个器官。
我们今天主要来看一看肝脏的不良反应。
免疫治疗引起的肝炎是广泛认知的毒副反应，通常为无症状免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸 转移酶(ALT)或天冬氨酸 转移酶(AST)升高，合并或不合并胆红素升高，大部分患者会伴有发热。
不良反应发生的机制？ICIs相关毒性的发生机制至今尚未明确。但有关于免疫检查点抑制T细胞活化机制的研究，可以为ICI毒性机制的探讨提供一些线索。CTLA-4和PD-1均可抑制T细胞的活化，但因两者调节机制不同，在免疫应答的早期阶段，CTLA-4即可对T细胞进行抑制，而PD-1要在较晚阶段才能完成抑制。正是因为CTLA-4在免疫应答早期阶段就起到了重要作用，所以对其进行抑制导致的毒性更加严重。
肝脏毒性发生的高危因素总体上使用PD-1抑制剂相对较为安全，但现有的研究也发现了一些可以导致患者肝脏毒性发生的风险提高的高危因素。
1.自身免疫性疾病
有自身免疫性疾病病史或正在接受原发病治疗的患者，有可能在接受PD-1抑制剂治疗后出现原发病症状恶化，或新的免疫相关症状。有报道显示，患有甲状腺炎或风湿病的患者在PD-1抑制剂治疗过程中自身免疫疾病发作。但目前还没有明确，患有自身免疫性疾病的患者，在使用PD-1抑制剂后会增加肝脏毒性发生的概率。
2.遗传因素
尽管HLA风险等位基因如DRB1*、DRB3*、DRB1*、DRB1*07等被证实与自身免疫性肝炎有关，但目前还没有证据确认这些基因与PD-1抑制剂导致的IMH有关。
肝脏毒性发生率PD-1/L1抑制剂约5%
肝脏毒性的临床表现使用PD-1抑制剂导致的肝脏毒性，主要表现为ALT和（或）AST的升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床症状，偶尔伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。肝脏毒性导致的肝功能变化可以发生于首次使用PD-1抑制剂后的任意时间内，但最常出现反应的时间段是在首次用药后的8~12周内。
CSCO指南：肝脏毒性管理建议小结近年来，ICIs已经成为治疗肺癌的一种重要手段。多种新型ICIs正在进行安全和疗效评价相关临床研究，这将使得晚期肿瘤患者的治疗拥有更多的选择。肝脏毒性是目前已经用于临床的各种PD-1抑制剂所共有的、临床意义重大的不良反应。目前的研究已经表明，对于使用PD-1抑制剂引起的严重IMH，只要及时足量地使用糖皮质激素，是可以有效的控制和治疗的。然而，PD-1抑制剂造成IMH的机制目前仍未完全明确，还需要进一步的研究来更好地完全认识这种毒性，并探讨对于那些应用糖皮质激素效果不佳的严重肝脏毒性患者的治疗方案。深入地了解PD-1抑制剂引发的肝脏毒性，并采用多种科学方法监测、诊断和治疗，努力降低因使用PD-1抑制剂而造成的免疫治疗相关疾病的发病率。
END指导/郭人花教授
编辑/崔亚男
单位/南京医科大学 临床医学院肿瘤科
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